Aminoglicosídeos: tudo o que você precisa saber

Você pode não ser muito familiarizado ou ter muita experiência com essa classe de drogas, principalmente se atua mais na atenção primária ou ambulatorial e não atua muito na área hospitalar. O uso quase que exclusivo pela via parenteral acaba limitando seu uso corriqueiro nas infecções comunitárias, sendo uma boa opção para se reservar para cenários de infecções mais complicadas ou com germes mais resistentes. 

Apesar disso, você muito provavelmente já fez uso de algum representante dessas drogas. A aplicação mais comum na comunidade é por meio de pomadas com antimicrobianos de uso tópico, que geralmente têm um aminoglicosídeo na composição, normalmente a neomicina.

Tradicionalmente, sua principal ação é contra os Gram-negativos aeróbicos. Lembrem-se disso! Aqui, incluímos vários dos principais agentes de infecção do trato urinário – esta classe tem uma ótima concentração na urina –, além de espécies importantes em se tratando de infecções hospitalares, como um Gram-negativo aeróbico famoso: a Pseudomonas aeruginosa, incluindo cepas multirresistentes.

Conhecendo os aminoglicosídeos

Essas drogas são compostos naturais derivados de bactérias do solo do grupo conhecido como actinomicetos, ou semissintéticos, derivados de alterações estruturais da molécula original. 

O primeiro representante do grupo foi a estreptomicina, isolada em 1943 da bactéria Streptomyces griseus. Outros representantes da classe, como a gentamicina, são derivados de outras bactérias do mesmo grupo dos actinomicetos; enquanto outros, como a amicacina, são produtos semissintéticos.

Os aminoglicosídeos constituem-se de dois ou mais aminoaçúcares unidos a um núcleo, formado por uma hexose, através de ligações glicídicas. Sua estrutura química forma um policátion, ou seja, uma molécula polarizada. Por não serem lipossolúveis e não atravessarem livremente as membranas lipídicas celulares, essa característica confere alguns detalhes farmacocinéticos importantes da classe, como o fato de nenhum dos representantes ter boa absorção por via oral.

São drogas geralmente de uso endovenoso, podendo também ser usadas topicamente para efeito local, como pomadas de pele ou até nebulizadas. Há algumas indicações de uso oral, como na encefalopatia hepática grave, porém sem a intenção de que sejam absorvidas para efeito sistêmico, apenas para ação local no próprio intestino. Outra consequência importante é o fato de não atingirem concentrações adequadas no líquido cefalorraquidiano (LCR), limitando seu uso para infecções do sistema nervoso central.

Como agem os aminoglicosídeos?

Essas drogas atuam nos ribossomos na produção de proteínas pelas bactérias. Porém, diferentemente de muitos outros grupos de antibióticos que também atuam na síntese proteica e são bacteriostáticos, os aminoglicosídeos são rapidamente bactericidas.

Primeiramente, a droga precisa entrar no interior dos microrganismos para agir. Por serem moléculas polares, elas atravessam a membrana celular externa das bactérias Gram-negativas através de poros formados por proteínas, chegando ao espaço periplasmático. Agora, a droga precisa adentrar de fato no citoplasma da bactéria e, para isso, precisa atravessar a membrana interna. 

Para fazer isso, ela depende de uma força que a carregue, o que requer um interior negativo, ou seja, um potencial elétrico transmembrana cuja formação depende de um transporte de elétrons. Esta é uma etapa limitante e pode ser inibida por alguns fatores, como um pH baixo e condições anaeróbicas, o que explica a limitação de ação dessa droga em situações como abscessos, por exemplo.

Ao chegarem no interior das células, as moléculas de aminoglicosídeo se ligarão à subunidade 30S (a menor) dos ribossomos, que são as estruturas responsáveis pela produção das proteínas e vão “atrapalhar” sua função. 

Elas podem interferir com a iniciação do processo de síntese proteica ou causar “erros de leitura” na tradução da fita de RNAm, gerando términos precoces na cadeia de peptídeos sendo formada ou até inserção de aminoácidos errados na estrutura original que deveria estar sendo formada.

Este processo de interferência gera proteínas “mutantes” que podem não exercer suas funções biológicas vitais ou até novas funções nocivas à bactéria. Este mecanismo provavelmente explica o fator bactericida dessa classe de drogas.

Devido a este mecanismo de ação diferenciado e único, além de conferir às drogas a característica bactericida, também teremos uma característica notável desta classe, com uma implicação clínica importante: o efeito pós-antibiótico. 

O que quer dizer que são drogas de concentração

Em geral, para que os antimicrobianos exerçam seus efeitos, eles precisam que sua concentração, no sítio em que se pretende atuar, ultrapasse um limiar, um valor conhecido como Concentração Inibitória Mínima (MIC), um parâmetro muito importante quando vamos analisar espectro de resistência e ação antibacteriana. 

Doses que não atingem o MIC não possuem atividade relevante. Por produzirem proteínas anômalas, os aminoglicosídeos podem continuar “matando” as bactérias mesmo depois de suas concentrações caírem para baixo do valor do MIC (o chamado efeito pós-antibiótico), não necessitando que os níveis sanguíneos da droga permaneçam por muito tempo acima desse limiar.

Na verdade, o efeito será mais tóxico para o germe quanto maior for o pico de concentração que a dose atingiu, ou seja, quanto mais vezes acima do MIC ela estiver, mesmo que por um curto espaço de tempo. Isso é o que define um antibiótico concentração dependente.

Em termos práticos, isso implica que os aminoglicosídeos podem tranquilamente ser administrados em dose única diária, com a dose total infundida de uma só vez ao invés de dividida em múltiplas tomadas. 

Aliás, é melhor assim, inclusive! Isso porque garantimos um pico de concentração plasmática da substância, contribuindo para que ela seja mais potente e, ao mesmo tempo, de quebra, expomos o organismo humano a menos tempo aos fármacos que possuem sérios efeitos colaterais, que serão discutidos mais adiante.

Como podemos notar, a imagem acima ilustra bem os benefícios da aplicação diária de drogas com concentração dependente. Perceba que com a administração em múltiplas doses, no exemplo de 8 em 8 horas, a concentração da substância fica constantemente acima do nível tóxico da mesma, enquanto que com a dose única haverá menos exposição aos efeitos tóxicos, porém com a mesma eficácia terapêutica, devido ao pico de concentração alcançado na dose sozinha.

Os aminoglicosídeos na prática clínica

Como já dito, o carro chefe dessa classe é sua atividade contra os Gram-negativos aeróbicos, grupo que inclui um grande número de patógenos de grande importância, como Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae e os da família Enterobacteriaceae. 

Pode haver algumas diferenças de droga para droga a depender do determinado germe que se deseja combater. Por exemplo, em geral, para os Enterobacteriaceae, o que tem maior atividade in vitro é a plazomicina, seguida da amicacina e depois da gentamicina. Mas vale lembrar que essas características podem variar, a depender da instituição e seleção de resistência local. Por isso, é sempre válido consultar a CCIH local na escolha do melhor agente.

Desse modo, o uso mais comum dos aminoglicosídeos, geralmente em combinação com outras drogas, é para o tratamento empírico de infecções que se suspeita encontrar esses microrganismos, tais como sepse, infecções respiratórias hospitalares, infecções do trato urinário complicadas (nesses casos, pode inclusive ser usada como monoterapia, visto sua ótima concentração na urina), infecções intra-abdominais complicadas ou osteomielite causada por bacilos Gram-negativos.

Quanto aos Gram-positivos, os aminoglicosídeos até demonstram certa atividade in vitro, porém o consenso é que não são confiáveis sozinhos para o uso clínico nessa situação. No entanto, em conjunto com um fármaco que age na formação de parede celular (como os betalactâmicos), a associação gera um efeito bactericida sinérgico. Por esse motivo, há a indicação em situações como a endocardite infecciosa, ao menos nas primeiras duas semanas, por sinergismo.

Por fim, temos que ressaltar também a ação da classe no tratamento das micobactérias, daí sua importância no manejo da tuberculose, principalmente com as cepas resistentes. A estreptomicina é particularmente ativa contra o Mycobacterium tuberculosis, embora não esteja no esquema tradicional de primeira linha, possivelmente por motivos de dificuldade posológica de administração e efeitos colaterais, sendo então reservados para uso em segunda linha.

O problema dos aminoglicosídeos

Infelizmente, não podemos falar desse grupo de drogas sem falar dos seus efeitos adversos, condições de grande importância clínica que certamente afetam o uso rotineiro dessas substâncias. A classe é famosa por ser nefrotóxica e ototóxica.

Começando pela nefrotoxicidade, com certeza o fator mais importante, que é um efeito indesejável bastante comum, podendo acometer até 20% dos pacientes. A lesão renal aguda ocorre por necrose tubular. As moléculas do fármaco são filtradas livremente pelos glomérulos para a urina, onde a maior parte será excretada. Contudo, até 10% será endocitada pelo túbulo contorcido proximal (TCP), aumentando sua concentração dentro dessas células e causando toxicidade direta. Felizmente, a lesão renal é geralmente reversível.

A lesão aos rins não é uniforme em todas para todos os representantes da classe, visto que a internalização das moléculas nas células do TCP depende da afinidade dos fármacos pela proteína transportadora na membrana da célula, quanto maior a afinidade, maior será a endocitose e consequentemente maior a nefrotoxicidade. A ordem decrescente de nefrotoxicidade dos principais aminoglicosídeos é neomicina (o mais nefrotóxico), gentamicina, tobramicina, amicacina e estreptomicina. 

Alguns fatores, então, para a prevenção desse efeito renal, consistem em escolher o melhor agente para o uso, garantir que o paciente não esteja previamente hipovolêmico, corrigir hipocalemia e hipomagnesemia antes da administração e garantir o menor tempo de tratamento possível.

Quanto à ototoxicidade, a lesão pode afetar os dois componentes da orelha interna: a cóclea e o labirinto. Desse modo, podemos esperar sintomas de tinido, perda de audição, vertigem, desequilíbrio, náuseas e vômitos. Infelizmente, embora possam ser temporários, podem também ser efeitos irreversíveis. 

Aqui, o mecanismo de dano não é tão bem conhecido. Há teorias de acúmulo de espécies reativas de oxigênio e teorias que envolvem excesso de excitação em receptores NMDA nas sinapses entre as células ciliares da cóclea e as fibras nervosas aferentes. De forma semelhante à lesão no rim, o potencial de ototoxicidade também varia conforme o fármaco específico, sendo a ordem decrescente de potencial tóxico a seguinte: gentamicina > tobramicina > amicacina > neomicina.

Por fim, embora raro, há um outro possível, mas importante efeito colateral: o bloqueio neuromuscular. É importante ressaltar aqui que geralmente trata-se de pacientes gravemente enfermos, que já têm outras condições que predispõem o desenvolvimento da neuromiopatia, como o próprio estado crítico e a associação com outras drogas potencialmente lesivas.

É isso, galera! Passamos pelos principais pontos desta classe. Vamos seguir estudando e nos esforçando para sempre escolher a melhor opção terapêutica para os nossos pacientes. 

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Referências

BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; KNOLLMANN, Björn C. Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12. ed. McGraw-Hill, 2011.

DREW, Richard H. Aminoglycosides. UpToDate, 21 dez. 2020. Disponível em: <https://www.uptodate.com/contents/aminoglycosides>. Acesso em: 03 out. 2021.

DREW, Richard H. Dosing and administration of parenteral aminoglycosides. UpToDate, 02 jan. 2020. Disponível em: <https://www.uptodate.com/contents/dosing-and-administration-of-parenteral-aminoglycosides>. Acesso em: 03 out. 2021.

MOLITORIS, Bruce A. Pathogenesis and prevention of aminoglycoside nephrotoxicity and ototoxicity. UpToDate, 19 ago. 2021. Disponível em: <https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-prevention-of-aminoglycoside-nephrotoxicity-and-ototoxicity>. Acesso em: 03 out. 2021.