Betalactâmicos: os antibióticos mais usados na prática médica

Certamente, você que está lendo este post já fez uso de algum representante desta classe e, caso já tenha se formado, também já prescreveu diversas vezes algum exemplar de betalactâmicos.

Os betalactâmicos englobam diversas subclasses dos antimicrobianos mais utilizados no dia a dia dos médicos. Não tem como escapar deste tema! Por isso, senta aí e leia este post para saber tudo o que você precisa desse grupo que é tão essencial na nossa vida e de nossos pacientes.

Afinal, quem são os betalactâmicos?

Impossível começar este assunto sem citar a famosa história do descobrimento da penicilina, um dos nossos primeiros antibióticos. Possivelmente, vocês já ouviram este relato na época da escola, antes mesmo de entrar no curso de medicina. 

Em 1928, quando Alexander Fleming estudava meios de cultura de bactérias, percebeu que nos meios em que crescia um bolor havia em sua vizinhança uma lise das bactérias, com ausência de multiplicação de germes na região. Como o fungo em questão era do gênero Penicillium, foi dado o nome à substância responsável pela morte das bactérias de penicilina, nosso primeiro betalactâmico.

Em 1948, nos mares da Sardenha, foram isoladas de um outro fungo – o Cephalosporium acremonium – outras substâncias capazes de inibir o crescimento de S. aureus e tratar algumas infecções humanas. A história se repete e a estas substâncias foi dado o nome de cefalosporinas, nossa segunda subclasse.

Afinal, o que faz um betalactâmico? Além de compartilharem o mesmo mecanismo de ação, todos os representantes do grupo possuem em sua estrutura química um anel betalactâmico, o que dá o nome à classe. Trata-se de um arranjo circular formado por três átomos de carbono e um nitrogênio, sendo um dos átomos de carbono apresentando uma dupla ligação a um oxigênio, como podemos observar destacado o anel na imagem abaixo, que representa a fórmula da penicilina.

As estruturas adjacentes ao anel podem variar bastante, dando origem às subclasses de betalactâmicos que existem atualmente: as penicilinas, as cefalosporinas, os monobactâmicos e os carbapenêmicos.

Como agem os betalactâmicos?

O mecanismo de ação é semelhante a todos os representantes da categoria e envolve basicamente a inibição da formação de parede celular das bactérias, estruturas essenciais para a sobrevivência das mesmas. A partir desse mecanismo, podemos já entender sua ausência de ação em alguns exemplares de microrganismos desprovidos de parede celular, como Mycoplasma spp.

A parede celular é uma estrutura rígida que promove estabilidade mecânica às bactérias, tanto Gram-positivas quanto Gram-negativas, estando localizadas externamente às membranas celulares e impedindo que as células “estourem” – a famosa lise celular. A parede é formada por uma estrutura composta por uma rede de peptideoglicanos, cadeias de açúcares ligadas entre si por cadeias peptídicas. 

As penicilinas (assim como todos os demais betalactâmicos) farão sua ação através da ligação a proteínas chamadas Proteínas Ligadoras de Penicilina (sigla PBP, em inglês). A maioria dessas PBPs tem atividade de transpeptidase, isto é, fazem a junção entre uma cadeia de peptidoglicano e outra, criando a malha que forma a parede celular. Com as transpeptidases inibidas, a parede não é construída.

A imagem acima ilustra a ação dos betalactâmicos, inibindo as transpeptidases que formam as ligações entre uma estrutura de peptidoglicano e outra.

O que você precisa saber dos principais betalactâmicos

Agora, vamos ver os principais detalhes que você precisa saber de cada subgrupo.

As penicilinas

Para falar das penicilinas, temos que descrevê-las conforme o espectro de ação. Inicialmente, começamos com a mais básica, a penicilina G (ou benzilpenicilina), que servirá de protótipo desta subclasse. 

Trata-se de uma droga ativa contra cocos Gram-positivos, como os Streptococcus spp., como o pneumococo, e Gram-negativos, como a Neisseria meningitidis (o meningococo), além de ser ativa contra o grupo das espiroquetas, notadamente o Treponema pallidum, causador da sífilis, que é extremamente sensível à droga, sendo ainda hoje considerado o tratamento de escolha de primeira linha contra a doença.

A penicilina G tem baixíssima absorção por via oral, devendo seu uso ser feito sempre por via parenteral, fato que pode ser contornado com uso de seu derivado, a penicilina V, que possui absorção oral.

Outro inconveniente do uso da penicilina é sua velocidade em depuração renal, resultando em uma meia-vida extremamente curta, de cerca de 30 minutos. Esse fato requer a aplicação de múltiplas doses parenterais para manter um nível sérico adequado. Isso foi resolvido criando-se formulações de depósito, integrando as moléculas de penicilina G a outro composto que liberará as doses de penicilina na corrente sanguínea gradativamente ao longo do tempo, garantindo uma concentração sérica constante. 

A principal formulação usada atualmente para este fim é a penicilina G benzatina, que consegue garantir esses níveis sanguíneos estáveis por até 26 dias com apenas uma aplicação intramuscular. Por esse motivo, pode ser usada como dose única para o tratamento de infecções estreptocócicas, ou mensal para profilaxia de febre reumática em indivíduos susceptíveis.

Continuando a história das penicilinas, é impossível não comentar sobre resistência bacteriana. O principal mecanismo de resistência contra os betalactâmicos em geral é a produção de betalactamases, enzimas que degradam os betalactâmicos. Um exemplo dessas enzimas são as penicilinases estafilocócicas. No início do uso terapêutico das penicilinas, a grande maioria dos estafilococos era sensível à droga. Porém, com o uso disseminado, não levou muito tempo para tornar mais de 90% dos estafilococos produtores de penicilinases.

Com isso, surgiram as penicilinas resistentes à penicilinase. Inicialmente, o representante do grupo era a meticilina, porém não se encontra mais disponível atualmente. Então, temos como principal representante desse grupo a oxacilina, a droga antiestafilocócica de primeira escolha para infecções comunitárias. Apesar de não ser mais disponível atualmente, o nome da meticilina ainda é usado como divisor de águas entre esses germes, diferenciando os representantes de S. aureus Sensíveis à Meticilina (MSSA) e os S. aureus Resistentes à Meticilina (MRSA).

Em seguida, temos as aminopenicilinas, penicilinas semissintéticas de espectro ampliado, com o principal representante sendo a ampicilina e a amoxicilina, uma molécula parente da primeira com praticamente o mesmo espectro de atividade, mas o com o diferencial de ser muito melhor absorvida pela via oral. Com essa ampliação de espectro, as penicilinas ganharam atividade contra vários Gram-negativos, além de atividade contra os enterococos, sendo a ampicilina a droga de primeira escolha contra enterococos sensíveis.

Por fim, no subgrupo das penicilinas, temos as drogas com atividade antipseudomonas: as carboxipenicilinas, representada pela ticarcilina; e as ureidopenicilinas, representada pela piperacilina. Devido às suas atividades contra cepas de Pseudomonas aeruginosa, são drogas de grande importância hospitalar. Por serem sensíveis à degradação por enzimas bacterianas, geralmente são comercializadas associadas a inibidores de betalactamase, como o clavulanato e o tazobactam, respectivamente.

Mas, afinal, o que são esses inibidores de betalactamase?

Como já mencionado, não há como comentar sobre betalactâmicos, sem comentar sobre o principal mecanismo de resistência a esta classe: a produção de betalactamases, enzimas que degradam as moléculas de fármaco, impedindo sua ação antibacteriana. 

Os inibidores são moléculas que também possuem o anel betalactâmico em sua estrutura e agem se “suicidando” através de uma ligação irreversível às enzimas bacterianas, fazendo com que elas percam suas funções de degradação dos antibióticos, permitindo que eles fiquem livres de destruição e exerçam suas funções. Exemplos desse grupo são o clavulanato, o sulbactam e o tazobactam.

As cefalosporinas

As cefalosporinas são o segundo grupo dentro dos betalactâmicos que estudaremos. Elas foram divididas com o tempo conforme suas gerações. Todas as gerações ainda são usadas atualmente.

Primeira geração

Representados pela cefalexina e cefazolina, usadas na prática clínica contra infecções de pele e subcutâneo, devido à sua boa atividade contra os cocos Gram-positivos, Strepto e Staphylococcus sensíveis.

Segunda geração

Compreendem os fármacos cefuroxima, cefaclor, cefoxitina, entre outros. Possuem maior espectro, com melhor atividade contra germes Gram-negativos como E. coli, Klebsiella, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, embora sejam menos ativos que os organismos Gram-positivos em relação aos de primeira geração.

Terceira geração

Mantêm boa ação contra os Gram-negativos, incluindo os representantes da família Enterobacteriaceae e Neisseria, ao passo que mantêm atividade contra os Gram-positivos comparável aos de primeira geração. Representados pelo ceftriaxone e a cefotaxima, contendo inclusive alguns exemplares com atividade antipseudomonas: a ceftazidima.

Quarta geração

Aqui, temos o cefepime, com espectro semelhante aos de terceira geração, com atividade antipseudomonas e mais resistente às betalactamases.

Quinta geração

A nova droga ceftarolina, já aprovada pela Anvisa, possui menos atividade contra os Gram-negativos comparados às suas parentes de outras gerações, porém com o diferencial de boa atividade contra Gram-positivos, incluindo o temido MRSA.

Os carbapenêmicos

Por fim, temos os representantes com maior espectro de ação dentre todos os betalactâmicos, reservados para uso hospitalar em casos de suspeita ou confirmação de infecções por germes resistentes às demais terapias. Os carbapenêmicos têm boa atividade contra Gram-positivos (excluindo-se o MRSA), Gram-negativos (inclusive Pseudomonas e Acinetobacter) e anaeróbios.

Os principais exemplares da classe são:

• Imipenem, que é administrado em associação à cilastatina, uma droga que inibe a degradação das moléculas de Imipenem pelos rins;
• Meropenem, que possui atividade semelhante ao imipenem, porém não necessita associação com a cilastatina por não ser sensível às dipeptidases renais, e tem menor potencial de causar crises epilépticas que o imipenem (0,5 versus 1,5%);
• Ertapenem, que possui atividade inferior contra pseudomonas e acinetobacter, porém com o diferencial de maior meia-vida, possibilitando aplicações de dose únicas diárias.

Infelizmente, com o uso indiscriminado de antibióticos e a emergência cada vez mais de cepas resistentes, com necessidade de uso mais rotineiro dos carbapenêmicos, até esta classe atualmente encontra obstáculos relacionados ao desenvolvimento de resistência, principalmente com o surgimento das carbapenemases, enzimas que degradam todos os betalactâmicos, incluindo os próprios carbapenêmicos. Um exemplo é a famosa KPC, uma carbapenemase primeiramente descoberta produzida por cepas resistentes de Klebsiella pneumoniae.

Com este post, esperamos descomplicar um pouco os betalactâmicos, sem dúvida o grupo dentre os antibióticos que é o mais importante na prática médica atual. Por isso, dominar este tema é essencial. 

Importantíssimo também sempre nos lembrarmos de usar os antimicrobianos com a maior racionalidade possível, apenas em casos que acreditamos estarem realmente indicados, pois, como vimos, a resistência bacteriana é um problema emergente sério, e nenhuma classe ou subclasse escapa dessa sina. 

O uso desenfreado sem racionalidade tem nos levado cada vez mais rápido a uma era passada, a era pré-antibiótica.

Não deixem de conferir os outros textos sobre esta série de antibióticos: aminoglicosídeos e macrolídeos!

Curtiu saber mais sobre os betalactâmicos?

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