Encefalopatia hepática: tudo que você precisa saber

E aí gente! Tudo bem com vocês? Hoje vamos conversar sobre encefalopatia hepática (EH) de forma prática, mas sem deixar de pontuar o que há de mais novo na literatura e de evidência sobre essa doença.

Bora lá?

Primeiro, o que é encefalopatia hepática?

A definição mais recente disponível da encefalopatia hepática (EH) de Hepatologia, são:

• Sociedade Brasileira de Hepatologia (2011) – “A EH é uma complicação neuropsiquiátrica que caracteriza-se por distúrbios da atenção, alterações do sono e distúrbios motores que progridem desde simples letargia a estupor ou coma. É um distúrbio metabólico, portanto potencialmente reversível.”

• American Association for Study of Liver Disease (2014) – “Hepatic encephalopathy is a brain dysfunction caused by liver insufficiency and/or PSS (, portosystemic shunting); it manifests as a wide spectrum of neurological or psychiatric abnormalities ranging from subclinical alterations to coma.”
  (“A encefalopatia hepática é uma disfunção cerebral causada por insuficiência hepática e/ou shunt portossistêmico; manifesta-se como um amplo espectro de anormalidades neurológicas ou psiquiátricas que vão desde alterações subclínicas até coma” – Tradução de Google Tradutor)

Epidemiologia

De acordo com um estudo retrospectivo  observacional, com N = 262 pacientes, a encefalopatia hepática esteve presente em 24% dos pacientes internados devido a cirrose hepática.

Fisiopatologia

O mecanismo de instalação da encefalopatia hepática é tão interessante quanto complexa. 

A amônia é a principal neurotoxina responsável por desencadear a encefalopatia hepática; e o trato gastrointestinal (TGI) é a principal fonte de amônia. 

Mas ela surge da onde? Ela é produzida a partir dos enterócitos + glutamina e das bactérias que colonizam o TGI + fontes nitrogenadas (uréia secretada e proteínas). Em um paciente saudável, o fígado consegue metabolizar e ”limpar” a amônia da veia porta convertendo-a em GLUTAMINA e posteriormente em ureia (que será excretada pelos rins), impedindo assim sua entrada na circulação sistêmica.

Com a insuficiência hepática, há um desvio do fluxo sanguíneo para um fígado que não é capaz de lavar a amônia como deveria, aumentando, assim, seu nível sérico.

→ Quais os efeitos da hiperamonemia? 

Laboratorialmente, a hiperamonemia é definida como >2x do limite superior do valor normal. Entretanto, esse dado na literatura é muito controverso, principalmente porque o nível sérico de amônia e o quadro clínico do paciente muitas vezes são divergentes e a amônia é constantemente superestimada.

Outro mecanismo de fisiopatologia muito interessante é o aumento dos aminoácidos séricos no encéfalo. A amônia aumenta a atividade do transportador de L-aminoácido na barreira hematoencefálica (BHE) provavelmente devido ao aumento de glutamina (produzida em excesso para lavar a amônia). De onde veio essa conclusão? Foi observado que a partir de infusões de amônia, houve um aumento de transporte do triptofano (aminoácido) para o cérebro. Tá, mas qual é a relação? O aumento da concentração de aminoácidos no cérebro pode prejudicar a síntese de neurotransmissores (ex: dopamina, noradrenalina e adrenalina); que justifica parte do quadro clínico da encefalopatia hepática. Entendeu? 

Nomenclatura e categorização da encefalopatia hepática

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Voltando ao nosso tema, atualmente, utilizamos a nomenclatura de 1998 estabelecida no 11º Congresso de Mundial de Gastroenterologia. 

TIPO	CATEGORIZAÇÃO
A	Associada a falência hepática aguda
B	Associada a shunt portossistêmico. (não associado a insuf. hepatocelular)
C	Associada a cirrose hepática*

*Sendo esta episódica, persistente ou mínima (EHM).

Cirrose + E.H tipo C episódica: Delírio agudo ou distúrbio de consciência + alterações cognitivas em pacientes previamente saudáveis. (do ponto de vista neuropsíquico). Podendo ser precipitada (infecção, sangramento, hipoxemia, disf. renal..etc); espontânea ou recorrente.

Cirrose + E.H tipo C persistente:  presença de sinais/sintomas neuropsíquicos de forma contínua. Pode ser leve, acentuada ou dependente de tratamento (que se mantém compensada apenas com o uso regular de medicações). 

Cirrose + E.H tipo C mínima (EHM): aqui não há alteração do estado mental. Há apenas alterações neuropsíquicas que serão identificadas em testes neurofisiológicos. Considerada um estado PRÉ CLÍNICO de encefalopatia hepática.

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Agora, a CLASSIFICAÇÃO DE WEST HAVEN

→ esta é a mais cobrada em provas de residência!

→ classifica a encefalopatia hepática de acordo com a gravidade.

GRAU	CARACTERÍSTICAS
I	Alterações leves de comportamento e de funções biorregulatórias, como alternância do ritmo do sono, distúrbios discretos do comportamento como riso e choro “fácil”, hálito hepático.
II	Letargia ou apatia, lentidão nas respostas, desorientação no tempo e espaço, alterações na personalidade e comportamento inadequado, presença de flapping.
III	Sonolência e torpor com resposta aos estímulos verbais, desorientação grosseira e agitação psicomotora, desaparecimento do flapping (!!)
IV	Coma não responsivo aos estímulos verbais e com resposta flutuante à dor

Além da classificação de West Haven, temos a classificação de ACLIF, que é exclusivamente para pacientes com encefalopatia hepática com injúria crônica do fígado (ACLIF = Acute on Chronic Liver Failure). 

• ACLF grau 1

– com falência renal isolada (creatinina ≥2mg/dL)

– com falência de 1 órgão (fígado, coagulação, circulatória ou respiratória) com creatinina 1,5- 1,9 mg/dL OU encefalopatia ligeira a moderada

– com falência cerebral e creatinina 1,5-1,9mg/dL

• ACLF grau 2

– com falência de 2 órgãos

• ACLF grau 3

– com falência de≥ 3 órgãos

Se ausentes: reavaliar periodicamente

> Manifestações clínicas:

Vamos focar em 2 pilares para ficar mais fácil:

• Déficits cognitivos
• Função neurológica prejudicada

A gravidade dos sinais e dos sintomas da encefalopatia hepática vão depender da gravidade do quadro, sendo diretamente proporcionais.

Na encefalopatia hepática mínima (EHM) o paciente pode ser assintomático ou apresentar distúrbios neuropsíquicos sutis, capazes de serem diagnosticados apenas através de testes psicomotores ou eletrofisiológicos (ou seja, difícil de perceber, falando numa linguagem clara).

Conforme a encefalopatia hepática progride, os déficits cognitivos vão se agravando e podem se manifestar como (quanto mais para baixo, mais grave):

• desregulação do ciclo sono-vigília (insônia ou sono excessivo)
• alteração do humor (depressão ou euforia) 
• diminuição da capacidade de concentração
• desorientação do tempo e do espaço
• distúrbios de personalidade (atitudes paranoides, raiva, medo)
• confusão mental e rebaixamento do nível de consciência (RNC)
• torpor, letargia
• coma

As funções neuromusculares vão se deteriorando também:

• tremor metabólico (induzido por distúrbios hidroeletrolíticos)
• incoordenação motora
• flapping (ou asterixis – tremor do punho em dorsiflexão)
• dificuldade para escrever
• fala arrastada
• ataxia (incapacidade de coordenar os movimentos voluntários)
• hiperreflexia ou hiporeflexia
• nistagmo 
• sinal de Babinski
• rigidez muscular
• midríase 
• opistótono (distensão e espasticidade grave da coluna vertebral)
• coma

Esses pacientes apresentam, de base, uma doença hepática crônica e geralmente avançada. Então outros sinais e sintomas podem estar presentes, como icterícia, IMC baixo, sarcopenia, ascite, telangiectasias (principalmente na rede vascular abdominal) e edema periférico.

Em pacientes que eram previamente hígidos e evoluíram com insuficiência hepática aguda ou encefalopatia hepática secundária, podem não apresentar os sinais e/ou sintomas supracitados. 

Show! E tendo conhecimento de tudo isso, como eu faço o

Diagnóstico

Devemos ter como base para o diagnóstico:

1. a história clínica; 
2. exclusão de outras causas de encefalopatia hepática em cirróticos*
3. escore de gravidade de West Haven e, se necessário, escala de Coma de Glasgow. 

*Distúrbios metabólicos (uremia); doenças infecciosas; abstinência alcoólica; distúrbios psiquiátricos; processos expansivos e infeciosos do SNC.

Devemos sempre repassar em nossa mente a lista de diagnósticos diferenciais:

Hipoglicemia / CAD e EHH / AVC / DHE e acido-básicos graves / intoxicação exógena / SAHOS grave (principalmente pacientes obesos) / hematoma subdural (principalmente idosos com história de queda) / SEPSE .

Legenda: CAD = cetoacidose diabética / EHH = estado hiperosmolar / AVC = acidente vascular cerebral /  DHE = distúrbios hidroeletrolíticos / SAHOS = Síndrome da Apneia e Hipopneia Obstrutiva do Sono

Tratamento da encefalopatia hepática

Para começar, precisamos buscar ativamente a causa base da encefalopatia hepática para poder tratá-la. Se identificada precocemente, muitas vezes o controle efetivo dessa causa é suficiente para reverter o processo da E.H.

Concomitantemente, é essencial que se faça o tratamento específico e direcionado para a encefalopatia. 

O tratamento vai depender do grau de encefalopatia que o paciente se encontra. Entretanto, existem cuidados que devemos ter com todos os pacientes, independente do grau de E.H. que ele se encontra. São eles:

1. Suporte → nutricional: proteínas 1,2-1,5g /kg/dia – a dieta pobre em proteínas está associada a maior mortalidade e não faz mais parte do tratamento, ok? E 35-40kcal / kg/dia. A E.H. grave não deve receber dieta via oral. Assim que os sintomas melhorarem, esta dieta pode ser introduzida. As refeições devem ser feitas com frequência durante o dia e ter um lanche noturno rico em carboidratos – caso contrário, haverá um tempo muito prolongado de jejum, que produz glicose e, consequentemente, amônia.

• Hidratação: visando euvolemia e correção de distúrbio hidroeletrolíticos
• Prevenção de quedas
• Controle da agitação: pacientes em E.H. podem estar agitados, apresentando risco para ele próprio e para a equipe. Sendo assim, medidas de contenção no leito podem ser mais eficazes dependendo do paciente, tendo em vista que alguns pacientes possuem contraindicações relativas a sedação (por ex. a necessidade de avaliação do estado mental e melhora da encefalopatia hepática). Entretanto, se for necessário medicação, o haloperidol é mais seguro que os benzodiazepínicos.
• Tratar causa base: sangramento do TGI; infecções; constipação; distúrbios hidroeletrolíticos (principalmente hipoK, uma vez que a hipocalemia aumenta a produção de amônia); hipoxemia; insuficiência renal; hipoglicemia…

2. Reduzir amônia sérica: independente da dosagem sérica desse produto (que não é indicada), devemos fazer medidas para diminuir seu nível sanguíneo.

• Lactulose é a protagonista. Diminui a absorção de amônia no TGI diminuindo o pH e pelo mecanismo catártico osmótico. A dose é de 30-45 mL VO 4x/dia, visando 3-4 evacuações ao dia de fezes pastosas. Pode ser administrado via retal em pacientes comatosos. 
• Rifaximina pode ser usada como alternativa em pacientes intolerantes a lactulose. 400mg de 8/8h.

*A Neomicina é defendida por alguns autores, porém NÃO mostrou benefícios em estudos randomizados e, a longo prazo, possui grau de ototoxicidade e nefrotoxicidade importantes.

  ? Polietilenoglicol 3350 (PEG) – É um catártico e elimina amônia através das fezes. Nos trials em comparação com a lactulose, mostrou superioridade e menor tempo para resolução dos sintomas da encefalopatia hepática. Ou seja,   tem se saído bem nos estudos, principalmente neste. Bom, há necessidade de mais evidências. Mas, é bom já ter ouvido falar…quem sabe não cai na sua prova, né?

3. Modificação da flora colônica: Prebióticos e probióticos. 

Os probióticos são microorganismos que promovem benefícios para o hospedeiro. Os prebióticos são substâncias que promovem a proliferação e crescimento desses microoganismos. Essa terapia demonstrou reduzir a concentração de amônia no sangue por propiciar a colonização de bactérias resistentes a ácido e não produtoras de urease. 

Tem evidência? Uma metanálise (21 estudos / 1420 pacientes) mostrou benefício em comparação com placebo ou nenhum tratamento. Esse é um tratamento adicional e não pode ser usado em substituição a lactulose. 

Legal pessoal! Para fechar: 

Vamos simular uma prescrição para pacientes em encefalopatia hepática?

1. Dieta: 35-40kcal/kg/dia, com 1,2-1,5g/kg/dia de proteínas. Orientado fazer pequenas refeições por dia, sem períodos longos de jejum.

2. Medicações: 

2a***) Metronidazol 500mg 8/8h V.O. – por 14 dias   OU

      Neomicina 6g/dia 6/6h VO, por 5 dias.     OU

      Rifaximina 550mg 12/12h VO 

        *** (os ATBs são defendidos por alguns autores e possui respaldo no texto do UpToDate na terapia de curto prazo devido a mudança de flora intestinal e efeitos colaterais.) 

2b) Lactulose – 30 mL de 8/8h V.O. – Objetivo: 2 a 3 evacuações pastosas/dia.

*em casos refratários:
2c) Aspartato de Ornitina – 5g (1 sachê) diluído em 1 copo de água / suco ou chá 200mL de 12/12h ou 1x ao dia. 

2d) Metoclopramida – 10mg VO até de 8/8h – se náuseas ou vômitos.

2e) Dipirona – 500mg a 1g VO até de 4/4h se dor ou febre. 

É isso!

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Beleza, galera? Espero que esse post ajude a esclarecer suas dúvidas sobre encefelopatia hepática! Abraço e brilhem muito!