Síndrome neuroléptica maligna: tudo que você precisa saber

Fala, galera, todos bem? Espero, de verdade, que sim, porque o tema de hoje é interessantíssimo: vamos falar sobre a síndrome neuroléptica maligna! 

Com poucos conceitos sobre essa entidade relacionada ao uso de antipsicóticos, vamos ser aptos a fazer a suspeição clínica inicial. 

Daí em diante, é ir juntando os pontos mais importantes e a ideia é que, ao final do texto, possamos ter entendido com mais clareza como identificar e manejar pacientes com essa condição. Bora juntos?

Síndrome neuroléptica maligna: definição

A Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) é definida como uma entidade relacionada ao uso de antagonistas dopaminérgicos, como os antipsicóticos. 

Ocorre por reação idiossincrática a esses medicamentos, na qual o paciente apresenta uma tétrade clínica clássica, em se tratando de uma evolução típica: alteração de consciência, rigidez muscular, febre e disautonomia.

Outra classe de medicamentos relacionada à Síndrome são os antiparkinsonianos agonistas dopaminérgicos, como a Levodopa, mas não pelo seu uso e sim pela retirada ou diminuição da dose desses fármacos. Tudo vai ficar mais claro mais à diante. Vem comigo!

Fisiopatologia

Pessoal, não é que aqui seja diferente, entender a fisiopatologia ajuda sim, até para compreender como medicamentos antipsicóticos em uso e como a retirada dos agonistas dopaminérgicos podem causar uma mesma síndrome. 

Entretanto, como veremos ao longo do texto, há várias incertezas sobre a SNM, que vão desde a fisiopatologia até seu tratamento. 

Sendo assim, peço para que se atentem aos conceitos gerais, sem tentar decorar cada detalhe, mas com a visão de entendimento global que temos disponível na literatura, beleza?

Existem três teorias básicas que tentam explicar a Síndrome Neuroléptica Maligna:

1. Ela ocorreria com qualquer substância que gerasse antagonismo à ação dopaminérgica em SNC, especialmente em hipotálamo e no diencéfalo como um todo (culminando em hipertermia e disautonomia), e em núcleos da base (região nigroestriatal, levando a rigidez muscular) 

Agora, vamos falar sobre os medicamentos utilizados. Conhecendo a ação antagonista dopaminérgica dos antipsicóticos, principalmente dos de primeira geração (antipsicóticos típicos), como o haloperidol, mas também os de segunda geração e menos potentes nesse bloqueio (atípicos – como olanzapina, clozapina e risperidona), fica fácil compreender o porquê estão relacionados à SNM, concorda?

Além disso, cabe lembrar que antieméticos como metoclopramida, domperidona e o antialérgico prometazina também exercem efeito contrário à ação dopaminérgica e, portanto, fica também justificada a relação desses fármacos com a SNM, segundo essa teoria.

Por fim, essa teoria também explicaria a razão da SNM quando da retirada de fármacos associados à ação dopa no tratamento da Síndrome de Parkinson, concorda? 

O organismo se “acostuma” com uma ação dopaminérgica sustentada e, quando da retirada, é como se houvesse uma “hipo atuação relativa do sistema dopaminérgico”, fechado?

2. Uma segunda teoria também relaciona à antagonização às ações dopaminérgicas com a fisiopatologia, porém atribuindo essa alteração a uma redução do controle do sistema nervoso autônomo simpático, o que justificaria, em especial, as disautonomias presentes na tétrade da SNM.

3. A última teoria traz a SNM relacionando-a com as medicações sabidamente envolvidas devido a uma possível toxicidade direta ao músculo esquelético, o que culminaria em rigidez (um dos elementos da tétrade), hipertermia e elevação de CPK (que veremos se tratar de um marcador laboratorial que merece atenção no contexto da SNM.

Em resumo, o que quero aqui é um vínculo mental sólido: para pensarmos em síndrome neuroléptica maligna, a história de uso de medicamentos que possam causá-la deve estar presente. 

Partindo dessa constatação, nos lembramos da associação com a menor atuação dopaminérgica, mecanismo clássico de ação dos antipsicóticos, mas também vistos em anti-eméticos, e passamos a procurar sinais e sintomas da síndrome, beleza?

Lembra que disse que a SNM é uma reação idiossincrática aos medicamentos acima descritos? 

Então, isso significa que ela pode ocorrer após uma única dose do medicamento, ou então após diversas doses, ao longo de anos de uso. Apesar dessa característica, é fato conhecido que maiores doses relacionam-se a maiores riscos. 

Com a maturidade que esse conceito nos oferece, lembro, por fim, que o início dos sinais e sintomas da SNM são mais comumente observados dentro dos primeiros 14 dias após início do uso do fármaco incriminado.

Fatores de risco

Novamente, há controvérsia na literatura. Uso de lítio, desidratação e infecções, doenças psiquiátricas de base e estado catatônico (hipoatividade notória associada a mutismo, negativismo e eventuais movimentos repentinos e estereotipados) são classicamente descritos como fatores de risco. 

Eles devem ser lembrados sim, mas há dúvida se não se tratam apenas de cenários nos quais usamos antipsicóticos de forma mais frequente.

Tétrade da Síndrome Neuroléptica Maligna 

Pessoal, como veremos, a clínica da SNM se sobrepõe com a de outras síndromes neuropsiquiátricas. 

Sendo assim, apesar de compartilharem sinais e sintomas, ressalto aqui o que nos deve chamar à atenção e o que traz alguma especificidade para o diagnóstico de SNM, beleza? E faremos a comdois dos 4 seguintes para suspeição diagnóstica:paração nos diagnósticos diferenciais, logo abaixo. Coragem!

Já falamos isso, mas não custa lembrar: a maioria dos pacientes com SNM desenvolve os sintomas após 14 dias do início da medicação. 

Geralmente, transcorrem-se 3 a 7 dias desde o momento em que se iniciam as manifestações, até que surjam todos os elementos da tétrade sindrômica (quando a clínica é completa e típica). 

Aqui, já peço sua atenção, porque um dos principais diagnósticos diferenciais, a Síndrome Serotoninérgica, geralmente começa com sintomas e se manifesta de forma completa já em algumas horas (6 a 24h), embora essa temporalidade não sirva para excluir uma ou confirmar outra, beleza? 

“E para suspeição clínica, devemos ter a tétrade completa?”

Não! O diagnóstico é clínico e, na presença de história compatível, basta que tenhamos:

• Alteração de estado mental: geralmente, percebemos confusão mental e agitação psicomotora, embora estados catatônicos, com hipoatividade também possam estar presentes.
• Rigidez muscular: tipicamente descrita como em “cano de espingarda”, pois o paciente apresenta resistência importante ao movimento em todos os sentidos, costumeiramente de forma generalizada, com comportamento em “roda denteada” ao tentarmos movimentar passivamente algum membro. Lembra bastante a rigidez do Parkinson, até porque a fisiopatologia dessa doença também está diretamente relacionada à “hipoatuação” do sistema dopaminérgico, não é mesmo?
• Febre: quase sempre acima de 38ºC, não raro sendo tão alta quanto 40º C.
• Disautonomias: geralmente descritas como “labilidade” da Frequência cardíaca (FC) e da Pressão Arterial (PA), incontinência urinária, sudorese profusa. Podemos objetivamente caracterizá-la quando há:

– Aumento de 25 % ou mais na FC;

– Aumento na PAS ou PAD em 24h; 

– Variação (perceba a diferença – aumento x variação) na PAD em 20% ou mais e PAS em 25% ou mais);

– Taquipneia

Essa disautonomia é, comumente, uma ameaça à vida do paciente e, junto com as complicações da própria SNM, como broncoaspiração, sepse, lesão renal aguda, tromboembolismo venoso, dentre outras, justificam a elevada mortalidade desta condição clínica.

Essa ordem, 1, 2, 3 e 4 da tétrade, não é aleatória. Na maioria dos casos, ela corresponde à cronologia observada. Vale lembrar que pode ocorrer ainda, na SNM, trismo, sialorréia e distúrbios de fala e deglutição. 

Trazendo para um aspecto mais prático, a presença de rigidez é determinante, pois costuma ser o grande gatilho para suspeição clínica, considerando que os demais sintomas são bem inespecíficos, concorda?

Por fim, com história típica e achados clínicos compatíveis, uma vez excluídos diagnósticos diferenciais principais (tarefa que descreveremos abaixo), podemos estabelecer o diagnóstico da SNM. 

Achados laboratoriais da síndrome neuroléptica maligna

Só lembrando: o diagnóstico de Síndrome Neuroléptica Maligna é clínico!

Entretanto, é necessário conhecer as alterações laboratoriais, até para pensarmos nos diagnósticos diferenciais. E claro, diante da suspeita clínica que “bate” com os achados laboratoriais, nossa hipótese ganha força! 

A alteração mais específica: elevações de CPK, quando > 1000 UI/L. Essa magnitude de aumento da CPK é compatível com maior grau de rigidez muscular e maior gravidade na SNM! 

Alterações comuns, mas inespecíficas: leucocitose com desvio (sempre fazer diagnóstico diferencial com infecções!), aumento de transaminases e de Lactato Desidrogenase. 

Por último, pela rabdomiólise que se desenvolve, é frequente a ocorrência de acidose metabólica, com hipocalcemia e mioglobinúria podendo determinar lesão renal aguda. 

Diagnósticos diferenciais 

Primeiro conceito: percebeu que dentro da tétrade temos alteração de consciência e febre? Pessoal, impossível não listar, entre as “patologias a serem excluídas”, as meningoencefalites. 

Exame de imagem de SNC, associados à punção liquórica, na ausência de contraindicações, devem ser realizados, portanto. Tanto a imagem quanto a punção são costumeiramente normais, em se tratando de SNM.

Nessa mesma linha de raciocínio, devemos nos lembrar da Sepse, sendo mandatório investigarmos eventuais focos infecciosos. Alterações do estado mental são comumente vistas em pacientes sépticos, que frequentemente estão febril e não, não podemos atrasar o tratamento desses pacientes, combinado? 

Outra condição que deve estar no nosso radar é o estado de mal epiléptico e não convulsivo. Na suspeita, Eletroencefalograma deverá ser realizado. 

Partindo para condições mais neuropsiquiátricas, com os pontos aos quais nos apegamos para tentar diferenciá-las:

• Síndrome Serotoninérgica (SS): 

– Primeiro, o tipo de medicamento envolvido: inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN – “duais”) e os Inibidores de monoaminoxidase (IMAO) devem estar presentes na história. 

– O tempo de evolução costuma ser mais curto, como já dissemos, com início dos sintomas e caracterização completa do quadro em 6 – 24h. 

– Dentre o que é compartilhado entre as duas síndromes, temos a febre, a rigidez (que tende a ser mais leve) e a alteração da consciência. 

Entretanto, na SS, três sinais nos direcionam de forma mais clara para essa hipótese, nos afastando da SNM:  ataxia, mioclonias (“abalos musculares” de amplitude reduzida, inclusive clonias oculares) e hiperreflexia. 

• Hipertermia Maligna: lembra-se daquele quadro que estudamos, geralmente, na Anestesiologia, relacionando uma alteração genética que confere susceptibilidade à exposição a anestésicos inalatórios halogenados e à succinilcolina? Esse cenário de administração desse tipo de medicamento, com manifestações mais imediatas, é o que nos direciona, embora seja, de fato, uma distinção complicada.
• Intoxicação por anticolinérgicos: apesar de poder causar hipertermia, taquicardia e sudorese, geralmente a midríase e a retenção urinária costumam ser os elementos que distinguem esse cenário da SNM. 
• Intoxicação por ecstasy e cocaína: diaforese, hipertermia, taquicardia e alteração de estado mental até estão presentes, mas geralmente não há a rigidez clássica da SNM. 
• Síndromes de abstinência: a história clínica de abuso de substância, como o álcool, com cessação recente do consumo, associada a midríase e aos sintomas psicóticos, quando nos voltamos para o delirium tremens, por exemplo, são elementos que podem fornecer alguma distinção clínica.

Tratamento da Síndrome Neuroléptica Maligna

Enfim, chegamos ao tratamento e, neste momento, também temos controvérsia ao nos debruçarmos sobre as medicações que podem ser usadas.

Entretanto, dentre as várias divergências, o que é unanimidade:

• A suspensão da medicação responsável pelo quadro deve ser imediata! Nos casos que ocorrem por retirada ou redução de dose de agonistas dopaminérgicos, como os antiparkinsonianos, devemos reintroduzir a medicação! 
• Outros fármacos que possam favorecer a ocorrência da SNM, como o lítio, antidepressivos tricíclicos e ISRS também devem, idealmente, ser suspensos.
• O paciente com SNM está sob risco de óbito e, portanto, precisa de suporte intensivo, especialmente se caracterizamos uma SNM grave, com lesão renal aguda, CPK muito elevada (pode atingir 100.000 UI/L. Não é um paciente para ser manejado em enfermaria, galera! Assim, dentro desse suporte clínico, precisamos:

– Garantir proteção de via aérea, caso o paciente não tenha nível de consciência para fazê-lo.

– Assegurar adequada expansão volêmica, tirando o paciente de um estado de desidratação que pode se estabelecer, considerando as perdas insensíveis elevadas (lembrou da febre e das contrações musculares vigorosas?). 

– Em casos de rabdomiólise importante, com acidose metabólica e mioglobinúria, está indicada reposição volêmica ainda mais vigorosa, visando eliminar a mioglobina de forma mais rápida. 

A) Correção de distúrbios hidroeletrolíticos;

B) Em caso de agitação intensa, está indicado o uso de benzodiazepínicos, como lorazepam ou diazepam, via parenteral;

C) Controle da temperatura, nos valendo de compressas geladas em regiões de dobras (axilas e região inguinal) e até de lavagem gástrica com solução gelada;

D) Controle pressórico, geralmente com nitroprussiato endovenoso;

E) Profilaxia para TVP/TEP! Não nos esqueçamos deste ponto, na ausência de contraindicações! 

Medicações para controle da SNM 

Aqui, sim, temos divergências. Existem serviços que advogam por tratar todo paciente com SNM com bromocriptina, um agonista dopaminérgico que já se mostrou benéfico na SNM, inicialmente em monoterapia. 

Outros já defendem o dantrolene, uma droga que induz relaxamento muscular, em associação com a bromocriptina, geralmente nos casos mais graves. Há ainda, a opção do uso de dantrolene, isoladamente. 

Benzodiazepínicos, como o lorazepam, podem ser prescritos nos casos leves e, por fim,  ainda existe a opção da amantadina, que também acaba por induzir maior liberação de dopamina no SNC. 

Vamos sistematizar, então, duas abordagens possíveis?

Casos leves podem ser manejados com lorazepam 1 – 2 mg via parenteral a cada 6-8 horas (uma limitação é que não possuímos, de forma amplamente disponível, lorazepam IV/IM), ou diazepam 10 mg IV a cada 8 horas. 

Em casos moderados a graves, deve ser associado dantrolene endovenoso 1 – 2,5 mg/Kg/dose a cada 6 ou 12 horas (máximo de 10 mg/Kg/dia). Pacientes refratários poderão receber, ainda,  bromocriptina 2,5 mg (via sonda nasogástrica – SNG) a cada 8 horas. 

A amantadina 100 – 200 mg de 12 em 12 horas pode ser prescrita em substituição à bromocriptina, via oral ou SNE.

Essa é a abordagem definida por referências internacionais. [

Bromocriptina como droga de 1ª escolha para pacientes moderados a graves, na mesma dose:  2,5 mg VO/SNE a cada 8 horas (máximo 40mg/dia), associando dantrolene aos casos graves, com intuito de corrigir a febre e a rigidez intensas, também na dose já descrita 1 – 2,5 mg/Kg/dose a cada 6 ou 12 horas (máximo de 10 mg/Kg/dia) – via EV. Os benzodiazepínicos são usados em casos de agitação ou catatonia.

Essa é a abordagem que se aplica mais à realidade brasileira, de um modo geral.

Por quanto tempo tratamos pacientes com SNM?

De modo geral, a orientação é para que o tratamento seja mantido por 10 dias após melhora dos sintomas, com redução gradual de doses, até a suspensão da medicação.

Espera-se resolução do quadro entre 7 e 14 dias, geralmente.

E galera, quando há muita divergência sobre um assunto, geralmente é porque não há literatura robusta que comprove uma ou outra conduta. Então, nos apeguemos às opções como um todo e avaliemos o que temos disponível em nosso dia a dia. 

Casos que não melhoram após 1 semana de tratamento conforme descrito acima são candidatos a eletroconvulsoterapia, que, embora também carregue controvérsias, é  descrita, classicamente, como opção em pacientes refratários.

O paciente que usa antipsicótico, principalmente por condições psiquiátricas, geralmente precisa manter uso crônico. E agora?

Faremos da seguinte maneira: uma vez resolvida a Síndrome Neuroléptica Maligna, se o paciente não pode permanecer sem a medicação, a introduziremos em baixas doses, após 2 a 4 semanas da melhora completa da SNM, com progressão gradual da dose. 

Sempre que possível, é desejável que usemos antipsicóticos de baixa potência, pelo menos no inícios, evitando, ainda, uso concomitante de lítio. 

Embora essa condução não impeça que nova reação idiossincrática deflagre um novo episódio, parece haver redução do risco de recorrência da SNM.

Curtiu saber mais sobre a síndrome neuroléptica maligna? 

Agora que já terminou de ler o texto sobre o tórax instável, quer conferir mais assuntos como esse? Então, por que não curte a nossa página no Facebook e segue a gente lá no Instagram pra ficar antenado e não deixar nada passar? Pra cima!

Referências

1) WIJDICKS E.F.M.; AMINOFF, M.J. WILTERDINK J.L. Neuroleptic Malignant Syndrome. UpToDate. Última atualização: 31 de Maio de 2019. Literatura válida até: Fevereiro de 2022.

2) HADDOW A.; LAURIELLO J.; GOPALAKRISHNA G. Neuroleptic Malignant Syndrome. BMJ Best Practice. Última atualização: 31 de Fevereiro de 2020. Literatura revisada até: 13 de Fevereiro de 2022.

3) Diagnostic and statistical manual of mental disorders : DSM-5. 5th ed. Washington, D.C.: American Psychiatric Association; 2013.